Potensi HIF2a-Inhibitor (Mk-6482) Sebagai Terapi Kuratif Clear Cell Renal Cell Carcinoma

Abstract

Renal cell carcinoma terdiri atas lebih dari 10 subtipe histologis, dengan clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) menjadi jenis yang paling banyak (80%), agresif, dan penyebab kematian paling umum. Tumor ccRCC hampir selalu mengalami mutasi inaktivasi salinan gen von Hippel-Lindau (VHL) dari ibu dan ayah. Produk gen VHL, pVHL, adalah bagian dari ligase ubiquitin E3 yang memiliki peran mendasar dalam penginderaan oksigen dengan menargetkan subunit dari faktor transkripsi heterodimerik hypoxia-inducible factor (HIF) untuk degradasi dalam kondisi normoksik. HIF2α mengaktifkan berbagai gen yang mengkode molekul yang mungkin memiliki peran kausal dalam pengembangan ccRCC, termasuk faktor pertumbuhan angiogenik VEGFA dan PDGFB. Inhibitor HIF2α (MK-6482) menghasilkan penurunan yang cepat dan nyata dalam ekspresi gen responsif HIF2α yang mengkode EPO pada semua dosis, menunjukkan keterlibatan target dan aktivitas biologis.

Kata Kunci: HIF2α-inhibitor, MK-6482, Clear Cell Renal Cell Carcinoma